Séminaires

30 Janvier 2024 15h

Central Supélec, Gif sur Yvette

Younes Belkouchi

Soutenance de thèse

"Biomarqueurs de l'efficacité de l'immunothérapie à base d'imagerie"

L’immunothérapie a révolutionné les stratégies thérapeutiques dans le traitement du cancer. Elle a prouvé son efficacité contre plusieurs types de tumeurs, notamment chez les patients métastatiques avancés par une augmentation de la survie globale (OS) chez ces patients Bien que son efficacité soit incontestée dans le traitement de patients atteints de divers types de cancer, il n’existe toujours pas, à ce jour, de biomarqueur d’imagerie pronostique ou prédictif validé. Dans cette optique, nous avons cherché à établir la validité de la charge tumorale totale en tant que biomarqueur pronostique et prédictif. Nous avons démontré que cette mesure offre un biomarqueur plus fiable que la somme des diamètres des lésions RECIST chez les patients atteints de métastases. De plus, nous avons exploré l’intérêt de l’étude de l’hétérogénéité tumorale dans ce contexte et tenté de déterminer si elle fournit des informations intéressantes lorsqu’elle est combinée au volume tumoral. Les données d’autres modalités d’imagerie ont également été analysées pour montrer leur puissance pronostique ou prédictive, en particulier les paramètres de perfusion DCE-US. D’autre part, l’utilisation de l’IA dans les applications médicales nécessite généralement le développement de modèles robustes et interprétables. De plus, la précision d’un modèle est le plus souvent liée à la quantité de données entièrement annotées disponibles pour son apprentissage. À cette fin, nous avons abordé le problème de la segmentation des tumeurs dans des scanners TDM en utilisant des outils de morphologie mathématique. Ces outils sont généralement interprétables et peuvent nous aider à construire des bases de données entièrement annotées, qui peuvent à leur tour être utilisées pour construire des réseaux neuronaux ayant une forte puissance prédictive. Étant donné que le problème de la segmentation de toutes les tumeurs dans tous les organes est extrêmement difficile, nous nous sommes principalement concentrés sur la segmentation des nodules pulmonaires. Enfin, pour construire des réseaux neuronaux interprétables et robustes, nous avons développé une méthodologie basée sur des méthodes plug-and-play. En utilisant l’algorithme forward-backward-forward, nous pouvons résoudre divers problèmes d’imagerie tels que la segmentation et la restauration d’images. L’un des principaux critères de l’algorithme est de résoudre des problèmes d’inclusion monotone impliquant des opérateurs monotones. Une interprétation de base est que le sous-gradient d’une fonction convexe est monotone. Dans ce cas, nous avons mis au point une méthodologie pour entrainer des réseaux neuronaux avec une pénalisation définie pour apprendre des opérateurs monotones. Grâce à cette méthodologie, nous visons à résoudre un problème inverse non linéaire en tant que première application, dans le but de modéliser des objets complexes tels que des tumeurs pour apprendre des a priori monotones efficaces pour leur segmentation.

29 Janvier 2024 14h

Salle verte, BioMaps, Orsay

Pr. Jeongsoo You

"In vivo imaging of hydrogen sulfide: PET radiotracer development and application in disease models"

Hydrogen sulfide (H2S), the third gasotransmitter, in addition to nitric oxide and carbon monoxide, plays multifunctional
roles in various physiological and pathological processes. However, efficient detection and imaging of H2S in living organisms are very challenging. In this seminar, I will present the radioisotope-based immobilization technique for detection, quantification, and in vivo imaging of endogenous H2S. First, macrocyclic 64Cu complexes, which instantly react with gaseous H2S to form insoluble 64CuS in highly sensitive and selective manner, were synthesized and screened. H2S concentration in the blood and tissues of rodents was efficiently measured by simple radio-TLC method. After thorough in vitro and in vivo evaluation, the most promising probe, [64Cu]Cu-cyclen, was injected into inflammation models, and the elevated H2S concentration in the inflamed paw was clearly visualized and quantified by positron emission tomography (PET) imaging. High selectivity of the probe was clearly demonstrated using an enzymatic inhibitor and knockout mice. PET imaging was also able to pinpoint increased H2S levels in a millimeter-sized infarcted lesion of the live rat heart. 

In the second part, I will talk about the blood-brain barrier permeable radiotracer that enables in vivo imaging of endogenous H2S in the brain of live mice. Utilizing a bis(thiosemicarbazone) backbone, a fluorescent ATSM-FITC conjugate was synthesized. Its copper complex, Cu(ATSM-FITC) was thoroughly tested as a biosensor for H2S. The ATSM-FITC ligand was radiolabeled with [64Cu]CuCl2 to obtain a radioactive [64Cu][Cu(ATSM-FITC)]. It showed excellent reactivity, sensitivity, and selectivity to H2S. Endogenous H2S levels in living cells were successfully detected by fluorescence microscopy. Exceptionally high brain uptake of [64Cu][Cu(ATSM-FITC)] (> 9% ID/g) was observed in biodistribution and PET imaging studies. Subtle changes in brain H2S concentrations in live mice were accurately detected by quantitative PET imaging. Due to its dual modality feature, increased H2S levels in neuroinflammation models were characterized at the subcellular level by fluorescence imaging and at the whole-body scale by PET imaging. We hope that our H2S radiotracers can be widely utilized to study various unknown H2S pathophysiological functions in live animal models. 

20 Décembre 2023 14h

LIST, Saclay

Célestine Angla

Soutenance de thèse

"Simulations acoustiques transcrâniennes rapides pour la dosimétrie personnalisée en thérapie ultrasonore du cerveau"

La thérapie par ultrasons de pathologies cérébrales est très prometteuse, notamment pour son caractère non invasif lorsque la sonde ultrasonore reste externe au crâne. Cependant, la structure complexe de l’os du crâne atténue et perturbe fortement la propagation du faisceau ultrasonore, ce qui altère les dimensions, la position et l’intensité de la tâche focale. Or ces paramètres focaux doivent être parfaitement maitrisés pour assurer à la fois l’efficacité et la sureté du traitement. En raison de la grande variabilité inter et intra individus de la géométrie et des propriétés acoustiques du crâne, des simulations personnalisées sont nécessaires pour prédire les caractéristiques focales en fonction du patient et de la position de la sonde ultrasonore. La plupart des méthodes de simulations utilisées actuellement, telles que k-Wave, sont
très gourmandes en temps de calcul et en espace mémoire, ce qui les limite à des outils de planning préintervention.
L’objectif de cette thèse était de développer une méthode semi-analytique rapide et réaliste de calcul de champ ultrasonore au travers du crâne. Dans un premier temps, un modèle lisse et homogène du crâne, réaliste et favorable aux algorithmes de calcul de champ rapides, a été développé. Pour cela, les surfaces internes et externes du crâne ont été modélisées en utilisant une méthode appelée « Multi-level Bspline Approximation », et une méthode d’homogénéisation
des propriétés acoustiques du crâne a été développée et validée numériquement. Ce modèle de crâne lisse et homogène a ensuite été utilisé en entrée de l’algorithme de calcul de champ développé. Cet algorithme, nommé  SplineBeam, est basé sur une méthode de calcul des trajets ultrasonores par minimisation de la fonction temps de vol, qui est rapide et précise, et qui, combinée à la méthode des pinceaux, permet un échantillonnage régulier de la sonde ultrasonore. SplineBeam a été validé numériquement, par comparaison avec le modèle pinceau, implémenté dans la plateforme de  simulation CIVA HealthCare, développée au CEA, et avec d’autres solvers numériques (dont k-Wave) sur une série de configurations, et expérimentalement, par comparaisons avec des champs de pressions acquis par hydrophone au travers d’un échantillon de crâne ex vivo. Les champs simulés avec SplineBeam se sont avérés être plus proches des champs mesurés expérimentalement que les champs simulés avec k-Wave, ce qui valide à la fois le modèle du crâne et la méthode de calcul de champ. De plus, SplineBeam peut restreindre son calcul à la tâche focale, ce qui, pour une grande sonde, lui permet de réduire  drastiquement le nombre de points de calcul et d’avoir des temps de calcul de deux ordres inférieurs à ceux de k-Wave.

15 Novembre 2023 14h

Salle verte, BioMaps, Orsay

Sébastien Beuché

Soutenance de thèse

Développement de radiotraceurs originaux des dérégulations du cycle de vie cellulaire en oncologie

: Le cycle de vie des cellules tumorales est régi par des protéines dérégulées comme p53, la focal adhesion kinase (FAK)
ou encore la sphingosine kinase 1 (SK1) qui sont surexprimées ou inactivées dans un grand nombre de cancers et qui sont facteurs de mauvais pronostic. La tomographie par émission de positrons (TEP) est une technique d’imagerie moléculaire extrêmement sensible qui permettrait, grâce au développement de radiotraceurs spécifiques de ces protéines, de réaliser à la fois une imagerie pronostique de ces dérégulations mais également un suivi thérapeutique des patients, s’inscrivant alors dans une démarche de médecine personnalisée. Ce projet doctoral a alors pour objectifs de développer de nouveaux radiotraceurs spécifiques ciblant ces protéines dérégulées en s’inspirant de composés thérapeutiques de la littérature. Ces radiotraceurs sont marqués au carbone-11 ou au fluor-18, deux radio-isotopes de choix pour l’imagerie TEP. Le composé CP31398 est une molécule thérapeutique ciblant la protéine mutante p53. Au cours de ce projet doctoral, trois couples précurseur/référence inspirés de ce motif moléculaire ont été synthétisés. Un radiomarquage isotopique au carbone-11 automatisé a permis d’obtenir le radiotraceur [11C]CP31398 sans modification de structure alors que deux dérivés fluorés, [18F]F-CP31398 et [18F]PEG-CP3198, ont également été obtenus. L’évaluation in vitro de ces radiotraceurs sur cellules tumorales ou transfectées avec un plasmide permettant l’expression de p53 n’a malheureusement pas permis
de confirmer le ciblage de la protéine.
En collaboration avec le Laboratoire de Chimie et Biochimie Toxicologiques et Pharmacologiques (LCBPT) de l’Université
Paris-Cité, qui possède une expertise dans le développement d’inhibiteurs covalents ciblant la protéine FAK, un couple
précurseur/référence a été synthétisé pour le radiomarquage isotopique au carbone-11 d’un ligand de la protéine identifié
par le LCBPT et nommé 7f. La mise au point du radiomarquage au carbone-11 en deux étapes de 7f, réalisée sur un composé
modèle analogue de 7f, n’a permis d’obtenir que de faibles conversions, ne permettant pas de poursuivre l’évaluation in
vivo de ce composé. En parallèle, la synthèse de différents analogues fluorés a été approchée. Si la synthèse de noyaux
pyridines fonctionnalisés s’est avérée infructueuse et n’a pas permis d’obtenir les composés souhaités, un analogue du
composé 7f comportant un noyau phényl et une chaine fluorée est toujours en développement avec des résultats prometteurs.
Enfin, en s’inspirant de la structure chimique des nombreux inhibiteurs décrits pour cibler la protéine SK1 et possédant une tête polaire ainsi qu’une queue hydrophobe, un couple précurseur/référence a été développé. La structure du composé FH-SK1 développé est analogue au composé PF-543, un puissant inhibiteur de la kinase. La molécule développée
présente une chaine aliphatique fluorée ainsi qu’un motif pyrrolidine méthanol. Le procédé de radiomarquage au fluor-18
en deux étapes de l’analogue [18F]FH-SK1 a été optimisé et automatisé et est prêt pour injection. Des mesures d’affinité du
traceur pour SK1 sont en cours de réalisation sur cellules tumorales avant évaluation in vivo.

15 Novembre 2023 11h

Salle verte, BioMaps, Orsay

Dr. Franck Suzenet

"Pyrazinotriazapentalene (PyTAP) a new family of fluorescent scaffold for cellular imaging"

Les techniques de fluorescence connaissent une expansion considérable dans l’étude du mécanisme du vivant en particulier depuis le début du 21ème siècle. Parmi les différentes classes de fluorophores utilisées, les sondes fluorescentes organiques tiennent une part importante et bien que largement utilisées, elles souffrent encore de quelques limitations qui diminuent leur étendue d’action. Les plus problématiques sont : un nombre restreint de familles de chromophores, une faible résistance au photoblanchiment, une faible solubilité aqueuse, une durée de vie de fluorescence relativement courte, etc…. A ce titre, le développement de nouveaux motifs organiques inédits, compacts et possédants des propriétés de fluorescence alternatives et/ou complémentaires aux fluorophores organiques usuels reste plus que jamais d’actualité. Dans ce contexte, nous évoquerons la découverte, la synthèse et la  caractérisation de la famille des pyrazinotriazapentalènes (PyTAP) qui nous est apparu particulièrement prometteuse et encore très peu exploitée. Ces composés compacts révèlent des propriétés spectroscopiques très intéressantes comme des rendements quantiques de fluorescence supérieurs à 50%, des déplacements de Stokes d’environ 100 nm et des longueurs d’ondes d’émission allant de 450 à 650 nm. Tout le potentiel des PyTAP sera illustré au travers de la conception et de la validation d’une sonde capable de quantifier l’hypoxie en milieu cellulaire.

16 Octobre 2023 10h

Faculté de médecine, Kremlin-Bicêtre

Florent Besson

Habilitation à diriger des recherches

Développements méthodologiques en imagerie TEP multimodale : Quantification, analyses multidimensionnelles et modélisation

l’imagerie moléculaire TEP est arrivée à maturité industrielle à l’aube des années 2000. La diversification des applications cliniques, les possibilités d’analyses multimodales combinées, et l’émergence de l’ingénierie statistique en santé redéfinissent nos méthodologies de traitement et d’analyse dans de multiples domaines applicatifs. Les écosystèmes dont j’ai pu bénéficier durant mon parcours académique m’ont permis de réaliser et encadrer des travaux dans 3 axes de recherche 1) TEP et inflammation ; 2) imagerie TEP-IRM ; 3) quantification. Furent étudiées pour l’axe 1 les méthodes d’interprétation TEP et leurs liens avec les biomarqueurs sériques dans les vascularites des gros troncs ainsi que les spécificités métaboliques de pathologies inflammatoires rhumatologiques, applications TEP émergentes en clinique. Pour l’axe 2, furent développées des approches méthodologiques de traitements et d’analyses combinatoires de biomarqueurs TEP et IRM me permettant, sur systèmes non intégrés, d’explorer les liens précoces entre neurodégénérescence et charge amyloïde dans la maladie d’Alzheimer, puis sur dispositif TEP-IRM intégré, caractériser par modélisation cinétique avancée, à l’échelle du supervoxel, les propriétés structurelles et fonctionnelles de cancers bronchiques. Furent explorées dans l’axe 3 des approches de réduction dimensionnelle et d’inférence statistique dérivées de l’apprentissage machine pour évaluer la pertinence de biomarqueurs TEP en neurologie et oncologie, et l’apport de l’apprentissage profond pour des tâches de segmentation ou classification automatique. Au vu de ce qui a été accompli, mon objectif est de pouvoir continuer à développer, affilié au laboratoire d’imagerie multimodale Paris-Saclay, une recherche académique en imagerie moléculaire TEP au sein du service de médecine nucléaire du Groupe Hospitalier Universitaire (GHU) Paris-Saclay de l’assistance publique – hôpitaux de Paris (AP-HP), et contribuer à y renforcer l’accès à l’innovation. La validation de radiotraceurs du stroma en pathologie immuno-inflammatoire (axe 1), d’approches quantitatives ultra-rapide et contrastes synthétiques en IRM-TEP (axe 2), de la modélisation cinétique avancée et de l’apprentissage profond en pratique future TEP (axe 3) sont les perspectives de projets que je souhaite porter. À ce titre, je compte m’appuyer sur mon activité d’encadrements, sur la coordination de projets collaboratifs, et, à moyen terme, sur les perspectives de réfection de notre service de médecine nucléaire, nécessaires pour le développement d’une recherche académique compétitive pérenne, et donc attractive.

11 Octobre 2023 14h

Salle verte, BioMaps, Orsay

Ha-Hien-Phuong Ngo

Soutenance de thèse

Innovations en élastographie pour quantifier l’anisotropie musculaire

L’élastographie ultrasonore par ondes de cisaillement (SWE) est devenue populaire dans les sciences fondamentales et cliniques. Tirant parti d’une technologieéchographie ultrarapide innovante, cette technique fournit une mesure précise des propriétés mécaniques localisées des tissus biologiques en se basant sur la mesure de la vitesse des ondes de cisaillement. SWE a démontré un potentiel pour le diagnostic de diverses pathologies dans lesquelles la raideur des tissus est altérée, comme le cancer du sein ou la fibrose hépatique. Cependant, les techniques actuellement commercialisées ont été développées pour les organes considérés comme élastiques isotropes. Pour les tissus anisotropes et viscoélastiques, tels que les muscles, le SWE présente deux inconvénients principaux qui limitent ses applications.
Premièrement, les mesures 2D SWE caractérisent l’élasticité dans une direction de l’espace dans le plan d’imagerie et ne sont donc pas suffisantes pour décrire le comportement 3D d’un organe. Par conséquent, il est crucial de développer une technique de mesure dans l’espace 3D pour tenir compte de l’anisotropie musculaire. Ceci est particulièrement important lors de l’évaluation des muscles pennés, car les fibres se déplacent dans l’espace 3D pendant les contractions et les étirements. Deuxièmement, il est supposé que la viscosité musculaire joue un rôle clé dans les capacités d’absorption des chocs du corps humain. En dépit d’être logique, cette hypothèse n’a pas encore été testée, principalement en raison du manque de techniques expérimentales pour mesurer le comportement visqueux in vivo. De ce fait la capacité de mesurer la viscosité musculaire est essentielle pour mieux comprendre la fonction musculaire et améliorer la pratique clinique voire les performances sportives.
Par conséquent, le premier objectif est d’innover en fournissant une mesure précise de l’anisotropie musculaire et de la viscosité. Le second objectif est de valider les mesures 3D SWE au repos en comparant avec la technique d’élastographie par résonance magnétique et l’imagerie par tenseur de diffusion. Le troisième objectif est d’utiliser le produit final pour des applications cliniques (Implémentation des séquences ultrasonores développées dans un échographe ultrarapide clinique). Deux applications pertinentes dans les domaines de la médecine du sport (lésions musculaires avec l’Université de Nantes) et de la médecine (dystrophie musculaire de Duchenne avec le CHU de Nantes) seront étudiées.
Ce projet sera porté en collaboration avec la société Supersonic Imagine, qui développe et commercialise un échographe ultrarapide clinique qui permet d’avoir accès en temps-réel à l’élasticité des tissus biologiques. Afin de renforcer cet atout et de compléter son champ de caractérisation des pathologies cancéreuses, le développement d’outils capable de mesurer des propriétés mécaniques autres que l’élasticité est nécessaire.

25 Septembre 2023 14h30

Salle Verte, BioMaps, Orsay

Louise Breuil

Soutenance de thèse

"Imagerie du transport d'efflux par la P-glycoprotéine au niveau de la barrière hémato-encéphalique : vers un biomarqueur de l'épilepsie pharmaco-résistante"

La P-glycoprotéine (P-gp) est un transporteur d’efflux exprimé au niveau de la barrière hémato-encéphalique (BHE), qui limite le passage cérébral de nombreux médicaments. Ce travail de thèse a eu pour objectif d’étudier, de valider puis d’optimiser l’utilisation de l’imagerie TEP (tomographie par émission de positons) au [11C]métoclopramide, un nouveau radiopharmaceutique pour l’imagerie quantitative de la P-gp. Ce projet translationnel a eu pour finalité de permettre l’évaluation de l’imagerie TEP au [11C]métoclopramide en tant que biomarqueur de l’épilepsie pharmaco-résistante (EPR), dans le cadre
d’un protocole clinique.
Dans un premier temps, une comparaison in vitro et in vivo a été réalisée pour évaluer la sensibilité des sondes d’imagerie TEP actuellement disponibles pour usage clinique à détecter de faibles changements d’activité de la P-gp. Les résultats ont révélé
que le [11C]métoclopramide a présenté une plus grande vulnérabilité à l’inhibition que les autres radiotraceurs étudiés ([11C]vérapamil, [11C]N-desmethyl-loperamide et [11C]dompéridone). L’inhibition ou la déplétion partielle de la P-gp au niveau de la BHE est une situation clinique plus probable qu’une inhibition totale. La vulnérabilité à l’inhibition a donc été proposée comme nouveau critère d’évaluation des performances de substrats de la P-gp radiomarqués afin d’anticiper leur capacité à détecter des changements physiologiquement pertinents de la fonction du transporteur in vivo.
Dans un deuxième temps, afin d’anticiper les répercussions d’éventuelles interactions médicamenteuses inhérentes à une étude clinique chez des patients atteints d’épilepsie, l’impact de puissants modulateurs des cytochromes (CYPs) sur la cinétique plasmatique et cérébrale du [11C]métoclopramide a été étudié. Les résultats obtenus soutiennent l’utilisation du [11C]métoclopramide pour des études chez les patients traités par des inducteurs
de CYPs.
Enfin, la constante d’élimination cérébrale (KE,brain), dérivée des images TEP dynamiques, a été évaluée
comme paramètre pour l’interprétation des données TEP au [11C]métoclopramide. Le paramètre KE,brain, qui peut être calculé sans prélèvement sanguin artériel, a permis d’estimer l’activité fonctionnelle de la P-gp et de mettre en évidence les répercussions de l’inhibition sur l’activité d’efflux chez l’animal et chez l’Homme.
Ce travail souligne l’importance de développer des critères d’évaluations pertinents, qui prennent en compte la pharmacologie des transporteurs et le contexte clinique, pour développer et évaluer les performances de radiotraceurs destinés à l’imagerie de transporteurs comme la P-gp. Les résultats renforcent l’intérêt du [11C]métoclopramide et justifient son utilisation pour l’étude fonctionnelle de la P-gp au niveau de la BHE dans un protocole clinique recrutant des patients atteints d’EPR.

19 Septembre 2023 10h30

Salle Verte, BioMaps, Orsay

Dr. Claude Fermon

"l’IRM très bas champ (quelques mT), pour l’imagerie du cerveau et du grand prématuré."

25 Juillet 2023 14h30

Salle Verte, BioMaps, Orsay

Pr. Peder Larson

"MRI of Myelin, Lungs, and Bone using Ultrashort and Zero Echo Time (UTE/ZTE) Methods"

This presentation will discuss emerging techniques for using MRI to image myelin, bone and within
the lungs, all of which have the same challenge of rapid signal decay rates. Imaging these tissues
requires use of specialized methods, so-called Ultrashort Echo Time (UTE) and Zero Echo Time (ZTE)
pulse sequences. I will show how UTE pulse sequences have been used to measure signal from bound
protons in myelin, providing a new, potentially more direct measurement of myelination. For bone, I
will show how ZTE pulse sequences combined with neural networks can be used to generate synthetic
or pseudo CTs for attenuation correction in PET/MRI and radiation therapy planning. Finally, I will
show how UTE sequences can be applied for high-resolution and functional lung imaging in pediatric
patients by using and advanced image reconstruction methods that deal with the challenge of motion.

Figure: PET/MRI – Semi-solid tissue MRI: Myelin, tendons, and Lung – Hyperpolarized carbon-13 metabolic MR

7 Juillet 2023 10h

Salle verte, BioMaps, Orsay

Ambre Dauba

Soutenance de thèse

Développement et validation d’agents sonosensibles pour la thérapie du cerveau

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une barrière physiologique qui protège et régule le système nerveux central en contrôlant les échanges de molécules et de cellules entre les compartiments sanguin et cérébral. La BHE, tout en empêchant l’entrée de composés potentiellement dangereux, est le principal obstacle à la pénétration intracérébrale de presque tous les produits pharmaceutiques développés pour traiter les maladies du cerveau puisqu’elle bloque le passage de plus de 95% des agents thérapeutiques du sang vers le cerveau. Parmi les différentes techniques permettant de délivrer des médicaments à travers la BHE, l’utilisation d’ultrasons focalisés (FUS) en conjonction avec l’administration de microbulles est une approche intéressante car elle est ciblée, réversible et non invasive. Les microbulles soumises à une onde ultrasonore oscillent (cavitation) et desserrent par action mécanique les cellules de la BHE, favorisant le passage de petites molécules vers le cerveau. Cette approche innovante est en cours d’évaluation clinique pour le traitement du glioblastome ou encore de la maladie d’Alzheimer. Les agents sonosensibles jouent un rôle prépondérant dans l’efficacité et la sécurité du protocole ultrasonore. Toutefois, les agents utilisés actuellement en clinique ont été développés pour l’imagerie et ne sont pas optimaux pour des applications thérapeutiques. Il s’avère donc fondamental d’optimiser ces agents et d’en maitriser la cavitation pour une application sûre. 
L’objectif de ce projet de thèse est de développer et valider de nouveaux agents sonosensibles efficaces, stables et biocompatibles pour la thérapie du cerveau. La coquille de l’agent, son cœur, et sa phase liquide (gouttelette) ou gazeuse (bulle) doivent être choisis et optimisés afin de garantir une bonne sensibilité ultrasonore tout en maintenant leur stabilité en circulation dans le sang. Nous avons, mis au point deux formulations d’agents sonosensibles possédant des coquilles différentes : une coquille phospholipidique classique (LIP) développée en collaboration avec le CBM (Orléans) et une coquille contenant un mélange de phospholipides et de polymères fluorés (POL). Ces deux coquilles ont été utilisées pour produire des microbulles et des nanogouttelettes contenant des perfluorocarbures à faible température d’ébullition (C4F10 et C3F8). Les microbulles ont été comparées aux microbulles commerciales SonoVue utilisées en essais cliniques. 
Les nanogouttelettes ont été développées en étroite collaboration avec le Dayton Laboratory aux États-Unis. Après leur formulation, les agents sonosensibles ont été caractérisés exhaustivement, de leurs propriétés physico-chimiques à leur efficacité in vivo en passant par leur caractérisation acoustique et leur efficacité in vitro dans le cas des microbulles.
Ces travaux ont permis de mettre en place une thématique de recherche inédite au laboratoire BioMaps et de valider les microbulles LIP et POL pour l’ouverture sûre de la BHE. Le développement de nanogouttelettes de perfluorocarbures à faible point d’ébullition pour l’ouverture de la BHE reste un champ à explorer pour lequel très peu de travaux scientifiques ont déjà été publiés. Le développement de techniques de caractérisations fiables et de protocoles ultrasonores sûrs et efficaces pour l’utilisation de ces nanogouttelettes in vivo a été amorcé et doit être poursuivit au-delà de cette thèse. Ce travail de thèse a permis de mettre en lumière l’intérêt de la microscopie électronique en transmission pour caractériser la morphologie et la composition des suspensions de nanogouttelettes de perfluorocarbures à faible température d’ébullition.
Les agents sonosensibles développés pendant cette thèse ont pour vocation d’être utilisés, notamment pour le traitement du glioblastome, pour les nombreux projets basés sur l’ouverture de la BHE par FUS en cours de développement au laboratoire BioMaps.

5 Juillet 2023 11h

Salle verte, BioMaps, Orsay

Dr. François Yu

"Harnessing ultrasound mediated microbubble oscillations for image-guided cancer therapy."

Many cancer therapies -including radiotherapy, chemotherapy and immunotherapy- are hampered by systemic toxicities and only curative in subsets of patients. Spatial targeting has the potential to improve the efficacy of anti-cancer treatments. Microbubbles (MB) are intravascular contrast agents traditionally used as blood tracers for ultrasound (US) imaging. Interestingly, MBs oscillate in an US field and interact with surrounding cells, causing bioeffects that can be harnessed for a targeted image-guided therapy. It is well known that MB+US can enhance vascular and cellular permeability, notably for drug delivery to the brain. Recently it was shown that MB and US can increase perfusion in skeletal muscle microvasculature by activating the purinergic and nitric oxide pathways. Understanding how to leverage these findings for cancer therapy has been the objectives of my laboratory since its inception in 2017.

In this presentation, we will show using in vitro and in vivo experiments how MB+US can lead to the release of ATP. ATP and purinergic signaling are key mediators of vasodilation and of immune regulation. We will present preclinical data supporting how microbubbles and ultrasound can be leveraged for treating cancer in the context of cancer radiotherapy and immunotherapy.

 

1 Juin 2023 11h30

Salle verte, BioMaps, Orsay

Dr. Natacha Jugniot

"Molecular imaging technologies to detect, localize, and treat cancers"

Dr. Natacha Jugniot obtained her PhD (2019) in biochemistry and biomedical engineering at
Bordeaux University. She explored novel probes for monitoring disease-associated enzyme activities
by magnetic resonance imaging. In 2020, she joined Stanford University as a postdoctoral researcher
in molecular imaging. The projects she led helped to advance cancer early detection and therapy
from the bench to small animals, all the way to a clinical trial in canines in which ultrasound contrast
agents were used to enhance the delivery of therapeutic nanoparticles in liver tumors. She leveraged
her experience in cell and preclinical studies to develop the first cell-free anti-cancer vaccine capable
of lymphoid organ homing while being detectable by ultrasound imaging. In 2022, Natacha was
awarded the Sanjiv Sam Gambhir-PHILIPS Fellowship for precision medicine. She investigated new
ways to evaluate PD-L1 expression levels with ultrasounds to offer accurate and easy protocols to
stratify responsive breast cancer patients to PD-1/PD-L1 immunotherapy.

15 Mai 2023 14h

SPI Salle du RDC, CEA, Saclay

Marie Hautière

Soutenance de thèse :

Approches immuno-thérapeutiques et immuno-diagnostiques précliniques ciblant les récepteurs A et B aux endothélines. Applications au glioblastome et au mélanome.

18 Avril 2023 11h

Salle Verte, BioMaps, Orsay

Dr. Sophie Poty

"Optimisation et compréhension des radiothéranostiques – au-delà du néoplasme"

Alors que les investigations précliniques et cliniques de nouveaux radiothéranostiques (i.e. radiopharmaceutiques complémentaires pour des approches de thér(apie) + (Di)agnostic) sont en plein essor pour offrir de nouvelles opportunités pour améliorer le diagnostic et la survie des patients atteints de cancer, le domaine est confronté à de nombreux défis, notamment : (i) l’incapacité du radiopharmaceutique à atteindre des concentrations adéquates dans les tissus cibles, ou des caractéristiques d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’excrétion inappropriées ; (ii) des barrières biologiques qui empêchent la distribution des radiopharmaceutiques dans le tissu d’intérêt, ou (iii) une mauvaise compréhension du mécanisme d’action de la radiothérapie interne vectorisée et un manque d’approche pour évaluer la réponse à cette thérapie. Mes recherches portent sur la levée des contraintes associées aux radiopharmaceutiques. Plus particulièrement, j’utilise des technologies chimiques pour optimiser la distribution des radiopharmaceutiques, réduire l’absorption hors cible (off-target) et les toxicités associées. De plus, je souhaite apporter une meilleure compréhension de la radiothérapie interne vectorisée et une évaluation de la réponse précoce à l’aide de sondes d’imagerie moléculaire. J’applique actuellement mes recherches à un cancer au besoin non satisfait, l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). Le PDAC se caractérise par une réaction desmoplasique extensive pouvant représenter jusqu’à 90 % du volume tumoral. Ensemble, le néoplasme et le stroma du PDAC forment un réseau complexe et apparaissent comme une niche importante de cibles pour le développement de radiothéranostiques.

17 Janvier 2023 14h

Salle Verte, BioMaps Orsay

Dr. Charles Truillet

Soutenance d'habilitation à diriger les recherches:

Imagerie moléculaire de l’interaction tumeur/immunité : des modèles animaux aux essais cliniques.

13 Décembre 2022 14h

Salle Verte, BioMaps Orsay

Dr. Anthony Novell

Soutenance d'habilitation à diriger les recherches:

Développements méthodologiques et technologiques pour l'imagerie et la thérapie par ultrasons.

12 Décembre 2022 14h

Amphithéâtre C. BLOCH (CEA Bât 774), L’Orme des Merisiers.

 

Sophia Godel

Soutenance de thèse:

Synthèse et évaluation biologique de vecteurs nanométriques micellaires pour l’imagerie et la radiothérapie

9 Décembre 2022 11h

Salle des thèses, Faculté de  Médecine, Le Kremlin-Bicêtre

Dr. Olivier Meyrignac

Soutenance d'habilitation à diriger les recherches:

Avancées en imagerie morphologique et fonctionnelle à visée diagnostique et interventionnelle.

1O Novembre 2022 11h30

Salle Verte, BioMaps Orsay

Dr. Hana Lahrech

"Glioma microenvironment characterisation by NMR at very low magnetic fields."

Since the pionneer work by Damadian (1971), the longitudinal T1-relaxation of nuclear-magnetic-resonance (NMR), has been reported to generate significant contrast between cancer and healthy tissues, at low magnetic fields. However, low NMR sensitivity was a substantial obstacle which was overcome by the introduction of Fast-Field-Cycling NMR (FFC-NMR) technology, commercially available for physics/chemistry research around the 2000s.

The objective here was to study NMR-relaxometry of glioma invasion/migration at very low-field (< 2 mT) by (FFC-NMR) and to decipher its pathophysiological processes that are responsible for relaxation changes. Two experimental glioma mouse models Glio6 and Glio96 of invasion and migration were developed and their phenotypes were characterized by T2w-MRI, DTI, HE histology, Ki-67 immunohistochemistry (IHC) and CXCR4 RT-qPCR and were compared to U87, a standard glioma mouse model of high proliferation. In order to decipher relaxation changes, three main invasion/migration pathophysiological processes were studied: hypoxia, H2O2 redox function and water-channel aquaporins: AQP1 and AQP4, two membrane water transport proteins that have been described as biomarkers of glioma.

Herein, we show that T1-relaxation measured at very low fields as well as transmembrane water exchanges are sensitive to hypoxia, to H2O2 redox signaling and to invasion/migration process. In addition we show that AQP1 and AQP4 are up-regulated in invasion/migration, a result which indicates that water-exchange modulates T1-relaxations in glioma, via the action of these aquaporins. The method appears appropriate to evaluate the effect of drugs that can target the main pathophysiological processes of glioma (hypoxia, H2O2 signaling redox and aquaporins 1 and 4), opening thereby a relevant invasion/migration theranostic method. Indeed, one strategy should be to block the AQP4 and AQP1 functions, in order to slow down the transmembrane water exchange and consequently to reduce, even stop the invasion/migration process, a modulation that can be assessed by T1-relaxation biomarker at very low field. Our results also stipulate the major role of FFC-imaging or MRI at very low field to visualize the entire invasion/migration volume noninvasively, especially that low field technology could easily benefit from the advanced techniques and methods, successfully implemented at high field. This may impact the medical community since cancer invasion/migration delineation remains challenging by any medical imaging modality.

14 Octobre 2022 11h30

Salle Verte, BioMaps Orsay

Dr. Karine Thibault & Dr. Greg Dal Bo

"Caractérisation des modifications physiopathologiques induites par les agents neurotoxiques organophosphorés et évaluation de nouvelles contremesures médicales."

Au niveau physiologique, les composés organophosphorés (OP) retrouvés dans des pesticides (chlorpyrifos, parathion) et dans des armes chimiques (sarin, VX) entrainent l’inhibition irréversible des cholinestérases, augmentant la concentration de d’acétylcholine dans l’ensemble de l’organisme et affectant les systèmes nerveux périphérique et central (SNC). Dans le SNC, cette hypercholinergie peut entrainer l’apparition de crises épileptiques accompagnées de perturbations de la barrière hémato-encéphalique (BHE), d’œdèmes, de processus neuroinflammatoires et de neurodégénérescence.

Nos projets de recherche visent à caractériser la neurophysiopathologie des conséquences d’une exposition aux OP, afin d’identifier des associations thérapeutiques capables de prévenir les séquelles neurologiques. Notre objectif est de développer des techniques de détection rapide et de mettre en évidence des biomarqueurs des effets d’une exposition à un agent neurotoxique, et d’évaluer de nouveaux traitements neuroprotecteurs pour l’intervention d’urgence, car l’antidote actuel (sulfate d’atropine et pralidoxime, une oxime réactivatrice des cholinestérases inhibées) a un effet thérapeutique limité au niveau du SNC.

13 Septembre 2022 11h

Salle Verte, BioMaps Orsay

Dr. David Brasse

"Les activités d’imagerie moléculaire à l'Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien - IPHC"

 

L’équipe Imagerie Moléculaire de l’Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien (CNRS, UMR 7178) travaille, depuis sa création, au développement d’outils permettant de visualiser in-vivo des mécanismes à l’échelle moléculaire en imagerie nucléaire préclinique. Lors de mon intervention je vous présenterai les infrastructures et les développements réalisés pour essayer de répondre aux deux questions suivantes : Quels seraient les concepts instrumentaux permettant d’ouvrir de nouvelles perspectives en imagerie SPECT et PET ainsi que l’utilisation d’un cocktail de molécules radiomarquées associé à une étude multiparamétrique peut-elle être un indicateur précoce d’efficacité thérapeutique ?

6 Juillet 2022 10h

Salle Pacifique, Institut Gustave Roussy, Villejuif

Yingping Li

Soutenance de thèse:

"Intelligence artificielle et radiomiques pour le diagnostic du cancer"

L’intelligence artificielle (IA) est très utilisée pour le diagnostic et le traitement de données médicales, donnant lieu à la médecine personnalisée assistée par l’IA. Ce manuscrit se concentre sur la proposition et l’analyse de méthodes d’IA, notamment l’apprentissage profond et la radiomique, pour le diagnostic du cancer. Tout d’abord, une approche efficace de segmentation automatique est essentielle pour mettre en place une méthode de diagnostic par IA, car c’est un préalable à une analyse par radiomiques. Nous avons proposé une nouvelle approche pour la segmentation automatique des lésions dans les images échographiques, basée sur des données multicentrique et multipathologique présentant différents types de cancers. En introduisant la convolution de groupe, nous avons proposé un réseau U-net léger en mémoire sans sacrifier les performances de segmentation. Deuxièmement, nous nous sommes intéressés au traitement de données d’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour prédire de manière non invasive le sous-type de gliome, défini par le grade de la tumeur, la mutation de l’isocitrate déshydrogénase (IDH) et la codélétion 1p/19q. Nous proposons une approche par radiomiques. La performance de prédiction s’est améliorée de manière significative en optimisant différents paramètres de notre modèle. Les caractéristiques des éléments radiomiques qui distinguent le mieux les sous-types de gliome ont également été analysées. Ce travail a non seulement fourni un pipeline qui fonctionne bien pour prédire le sous-type de gliome, mais il a également contribué au développement et à l’interprétabilité du modèle radiomique. Troisièmement, nous nous intéressons à la problématique de reproductibilité des approches basées sur les radiomiques. Nous avons donc étudié l’impact de différentes méthodes de prétraitement d’images et de méthodes d’harmonisation (y compris la normalisation de l’intensité et l’harmonisation ComBat) sur la reproductibilité des caractéristiques radiomiques en IRM. Nous avons montré que la méthode ComBat est essentielle pour éliminer la variation non biologique causée par les différents paramètres d’acquisition d’image (à savoir, les effets du scanner) et améliorer la reproductibilité des caractéristiques dans les études radiomiques. Nous avons illustré l’importance de la normalisation de l’intensité, car elle permet d’obtenir des images IRM plus comparables et des résultats plus robustes. Enfin, nous avons cherché à améliorer la méthode ComBat en modifiant l’hypothèse classique, à savoir que les effets du scanner sont différents pour différentes classes (comme les tumeurs et les tissus normaux). Bien que le modèle proposé donne des résultats encore décevants, sûrement en raison du manque de contraintes appropriées pour aider à identifier les paramètres, il a néanmoins ouvert la voie à des perspectives intéressantes.

1 Juillet 2022 11h

Salle Verte, BioMaps Orsay

Dr. Olivier Couture

"L'échographie super-résolue"

L’échographie est une technique d’imagerie médicale largement répandue et sensible aux flux sanguins. Cependant, elle est limitée par un compromis classique entre la pénétration et la résolution. En particulier, l’angiographie cérébrale par ultrasons est compromise par le crâne, qui atténue les ondes acoustiques et empêche l’observation de détails submillimétriques. La microscopie de localisation ultrasonore (ULM) est une nouvelle technique qui peut fournir une très haute résolution profondément dans le tissu. Elle repose sur des agents de contraste cliniques — des microbulles — qui sont isolés et localisés à l’échelle micrométrique sur des images échographiques. Le suivi de leur parcours informe de la vitesse du sang dans la microcirculation. Récemment, l’ULM a été démontrée à la fois dans le cerveau (Errico et al. Nature 2015), mais aussi dans les reins, la tumeur, les vaisseaux périphériques et les ganglions lymphatiques (revue dans Couture et al. IEEE UFFC 2018 ou Christensen-Jeffries et al. UMB 2020 ). Au cours de cette présentation, nous décrirons les avancées récentes en matière d’ULM. En particulier, nous montrerons la reconstruction 3D de l’hémodynamique du cerveau de rat à l’échelle de la microcirculation. L’angiographie du cerveau entier à une telle échelle sera également présentée. Des développements supplémentaires liés à la résolution temporelle de l’ULM sont décrits dans les plans coronaux du cerveau de rat, ainsi que des aspects techniques liés à la correction du mouvement et à la précision de l’image. Tous ces développements sont destinés à un nouvel outil d’imagerie pour les patients victimes d’AVC en soins intensifs. À l’avenir, l’ULM pourrait en effet fournir une angiographie profonde, réduisant potentiellement le temps de traitement des patients ischémiques.

10 Juin 2022 11h

Salle Verte, BioMaps Orsay

Dr. Najat Salameh & Dr. Mathieu Sarachanie

"IRM à champs faibles - paysage, applications et performances"

L’IRM à champs faibles gagne en popularité ces dernières années, s’éloignant du traditionnel clivage haut champ/bas champ visant à choisir le champ magnétique optimal d’un système à tout faire, et utilisant des développements modernes pour tirer parti d’une accessibilité unique, judicieusement complémentaire des pratiques cliniques. Si l’accessibilité est un élément clé de la valeur ajoutée des champs faibles, de nombreuse opportunités s’y ajoutent également, incluant la découverte de contrastes endogènes, de régimes radiofréquence méconnus, et des possibilités d’applications et de déploiement hors du département de Radiologie, au plus proche de l’utilisateur et du patient. Le séminaire proposé tentera de couvrir le paysage actuel de l’IRM à champs faibles, entre développements récents, considérations sur l’acquisitions et l’analyse d’images, opportunités et futures applications d’un domaine pluriel en effervescence.

8 Juin 2022 11h

Salle Verte, BioMaps Orsay

Dr. Alexandra Winkeler

Soutenance d'habilitation à diriger les recherches:

"Towards imaging of glioma, its microenvironment and neuroinflammation"