Présentation de l’équipe
En fédérant à l’échelle d’un seul groupe thématique à la fois des médecins, des biologistes et des physiciens, notre ambition est de renforcer le caractère pluridisciplinaire des futurs programmes de recherche de transfert en cancérologie, avec une vision transverse forte pour accélérer le délai entre l’idée de la preuve de concept et sa validation clinique dans les services d’imagerie hospitaliers (KB, GR, SHFJ). Par ailleurs, la grande complémentarité des compétences réunies dans ce nouveau groupe thématique permettra de couvrir l’ensemble des modalités d’imagerie qu’elles soient radiologiques, nucléaires ou photoniques, avec des approches à la fois précliniques et cliniques. Ainsi, forts des expertises individuelles, les membres de la thématique s’appuieront sur des stratégies méthodologiques communes pour développer et évaluer de nouveaux concepts en imagerie pour:
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établir un diagnostic précis et le plus précocement possible
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identifier des marqueurs prédictifs de l’efficacité thérapeutique et prévenir des éventuelles rechutes
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étudier les mécanismes des nouvelles approches thérapeutiques afin d’améliorer l’efficacité des traitements
Ces thèmes se fédèrent autour de deux grands axes scientifiques:
Axe 1. Caractérisation de la tumeur et son microenvironnement par imageries multimodales
Cet axe de recherche concerne des travaux de nature exploratoire dans le domaine de la Physique et de la Biologie. Il vise à comprendre en amont les mécanismes de réaction de la tumeur et de son environnement face aux nouveaux traitements, pour à terme, en aval, proposer des marqueurs prédictifs de l’efficacité thérapeutique mais également proposer des approches théranostiques.
Tout d’abord, au sein de la tumeur, il s’agit d’étudier la micro-vascularisation avec une double approche à la fois fonctionnelle et moléculaire. Dans le premier cas, l’enjeu est de quantifier la micro-vascularisation en accédant à la mesure du volume et du débit sanguin intra-tumoral ou plus largement d’un tissu pathologique via l’échographie de contraste en 2D et 4D, dont la faisabilité est en cours d’étude, et enfin via le microDoppler, nouvelle modalité dédiée à l’imagerie des flux lents. Associé aux études cliniques conduites au KB et à l’IGR, les approches numériques et in vitro micro-fluidiques seront poursuivies pour appréhender les mécanismes d’écoulement sanguin dans des réseaux vasculaires complexes (collaboration avec la Thématique 1). Dans le second cas, la vascularisation tumorale sera abordée en explorant les processus biologiques cellulaires et moléculaires de l’angiogenèse. Pour cela, le développement de l’imagerie moléculaire ultrasonore en préclinique permettra l’étude des récepteurs d’intérêts intravasculaires (tel que VEGFR, HIF et CAIX) en mettant en œuvre des agents de contraste fonctionnalisés et préalablement caractérisés en TEP.
Le microenvironnement tumoral est également un sujet d’étude à part entière. En particulier, l’exploration de voies de signalisation oncologiques (par exemple mTOR et KRAS) et leur implication sur la contexture immunitaire, concept qui prend en compte à la fois le type cellulaire, sa localisation au sein ou à proximité de la tumeur et l’orientation de la réponse immunitaire, seront abordés en imagerie TEP. L’ambition est de développer l’immuno-TEP clinique au sein du SHFJ, examen encore inaccessible en France, pour cartographier l’infiltrat lymphocytaire des tumeurs qui est prédictif de la survie, et de l’associer à l’évaluation de l’activité de voies de signalisation oncologiques comme marqueur de l’efficacité thérapeutique. Pour cela, les études seront menées à la fois en imagerie préclinique TEP pour marquer l’expression des lymphocytes T et des « checkpoint immunitaires » (tels que CD8+ et PD-L1), et en immuno-TEP pour proposer un immunociblage tumoral combiné à des marqueurs de la progression tumorale. Enfin, la réaction inflammatoire du tissu environnant sera également étudiée par imagerie TEP. Il s’agira d’explorer la composante neuro-inflammatoire spécifique de l’envahissement des glioblastomes (GBM) principalement représentée par des microglies/macrophages associées via la TSPO. L’enjeu clinique vise à prédire son statut pro- versus anti-tumoral dans le cadre d’une réaction immunitaire. Par ailleurs, en raison de l’étendue locale importante des GBM, le développement de l’imagerie de l’infiltration des cellules tumorales dans le parenchyme cérébral est essentiel et sera abordé en TEP.
Axe 2. Validation clinique des Biomarqueurs d’imageries multimodales
Le nombre croissant des nouvelles molécules en cancérologie implique une orientation précise de la stratégie thérapeutique en vue d’améliorer son efficacité et de minimiser sa toxicité, tout en maitrisant son coût dans un contexte inflationniste du prix des médicaments anticancéreux. Le développement des biomarqueurs est donc aujourd’hui devenu un enjeu majeur en imagerie médicale, et par conséquent au sein du groupe thématique, qui l’abordera méthodiquement en associant cliniciens et chercheurs. Dans ce contexte, un projet fédérateur pour la thématique concerne l’étude de l’hétérogénéité tumorale comme un biomarqueur pronostic ou prédictif de l’efficacité thérapeutique. Ici, l’analyse de texture, sa pertinence et sa robustesse aux études multicentriques, est abordée selon toutes les modalités (US, CT, IRM, TEP) et dans tous les centres d’imagerie (KB, GR, SHFJ). Au-delà de cette approche, un programme d’envergure en intelligence artificielle est d’ores et déjà initié au sein des départements de radiologie à GR et au KB. La caractérisation biomécanique des tumeurs est un marqueur connu et demeure un sujet d’étude. C’est en particulier le cas pour la vascularisation tumorale par DCE-US, approche validée pour le suivi thérapeutique des anti-angiogéniques mais en cours d’évaluation en immunothérapie. Outre la biopsie optique développée dans le groupe, la perfusion par DCE-IRM pour les cancers ORL est également abordée, combinée à l’imagerie de diffusion et de fixation FDG, via le PET-IRM, elle permettrait de caractériser les récidives. La seconde caractéristique biomécanique des tumeurs concerne la rigidité mesurée par élastographie US ou IRM. Au sein du groupe thématique, des travaux sont conduit et poursuivis dans le domaine de la cancérologie, pour le diagnostic et le suivi thérapeutique, mais également étendu à d’autres pathologies d’origine hépatique, splénique, testiculaire et musculaire paravertébrale. L’identification d’un biomarqueur fiable en imagerie de la réponse immunitaire antitumorale est également un enjeu majeur en cancérologie suite aux récents succès cliniques en immunothérapie. Dans ce contexte, deux axes sont actuellement étudiés. Le premier concerne la mise en place d’un nouveau score radiologique iRECIST élaboré à partir de l’expertise acquise à l’IGR entre autres via des études de Phase 1. Le second repose sur le développement de l’immuno-TEP qui apparaît comme une approche attractive en oncologie et neuro-oncologie. Ce projet fait l’objet d’un AAP récemment déposé et fédère les équipes fusionnées entre le SHFJ et l’IGR. Enfin et en marge de l’imagerie quantitative des biomarqueurs, des modèles physiques biomimétiques à imager en US, IRM et CT seront développés pour évaluer la variabilité des paramètres d’intérêt et proposer des modes de calibration du signal. Ces travaux seront menés dans le cadre de consortiums nationaux et internationaux pour la standardisation des dispositifs et des méthodes d’imagerie.